Varianti genetiche, sviluppo dei tumori e implicazioni terapeutiche

QUAL E’ IL RUOLO DELLE MUTAZIONI GENETICHE NELLO SVILUPPO DEI TUMORI?

Partiamo dal presupposto che il nostro DNA sia paragonabile a una libreria di circa 20mila manuali, i nostri geni, nei quali sono codificate le istruzioni per costruire proteine. Se questi manuali contengono anche solo un errore di scrittura (cioè una cosiddetta mutazione o, com’è più corretto dire, variante genetica), di conseguenza anche le proteine potrebbero non essere costruite correttamente, e funzionare male.

Se queste sono proteine che riparano gli errori di scrittura del DNA, o che regolano come, quando e quanto può proliferare una cellula, una cellula da normale inizia a trasformarsi in tumorale, cioè una cellula che si divide creando cellule figlie in modo incontrollato, e che accumula più facilmente altri errori nel DNA, trasformandosi in un’entità potenzialmente sempre più aggressiva. Per questi motivi la formazione di un tumore può sempre essere definita come un evento genetico, perché deriva dall’accumulo di errori in geni che codificano per proteine importanti per un comportamento normale delle cellule.

Questi errori sono quelli che chiamiamo varianti genetiche somatiche, e che sono presenti solo nelle cellule tumorali.

ALCUNE PERSONE HANNO UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA ALLO SVILUPPO DI TUMORI?

Alcune persone nascono con specifiche alterazioni del DNA che favoriscono l’accumulo di ulteriori alterazioni, anche causate dall’ambiente, e quindi queste persone hanno una probabilità maggiore di sviluppare tumori. Queste varianti
genetiche, che chiamiamo germinali, e possono essere presenti in tutte le nostre cellule, come un’impronta nel nostro DNA alla nascita, nella maggior parte dei casi si ereditano da un ramo della famiglia e sono quelle che causano i cosiddetti tumori ereditari. I geni coinvolti nella predisposizione ereditaria sono spesso geni che regolano la proliferazione cellulare o che si occupano di riparare le alterazioni che compaiono nel DNA, causate dall’ambiente, o insorte anche spontaneamente, a causa di errori compiuti dagli enzimi che si occupano di mantenere corretta e
integra la struttura del nostro DNA, e le informazioni che contiene. Possiamo immaginare una predisposizione come un motore pronto ad accendersi il cui carburante viene fornito per es. dall’ambiente esterno. Pensate a una
predisposizione allo sviluppo di tumori cutanei (il motore) alimentato dagli ultravioletti (l’ambiente). Purtroppo per molti tipi di tumore non conosciamo, o non riusciamo ancora a identificare, gli elementi ambientali, esterni, che alimentano questa predisposizione. Teniamo presente che le forme ereditarie dei tumori rappresentano una piccola percentuale dei casi, quindi a priori è sempre più probabile che una storia oncologica non sia causata da una predisposizione genetica.

COME VENGONO TRASMESSE LE VARIANTI GENETICHE CHE PREDISPONGONO ALLO SVILUPPO DI TUMORI?

Di ogni gene ne abbiamo due copie (i cosiddetti alleli), una di origine materna e una di origine paterna. Nella maggior parte dei casi è sufficiente che una copia di questi geni importanti sia alterata per avere una predisposizione. Un genitore può trasmettere al figlio la copia normale del gene o quella alterata, con uguale probabilità del 50%. Inoltre, avendo ereditato la copia alterata del gene da un genitore, anche i fratelli hanno una probabilità del 50% di averla ereditata.

A CHE COSA SERVE UNA CONSULENZA GENETICA?

La peculiarità di una predisposizione allo sviluppo dei tumori è quella di aumentare il rischio di sviluppo di ulteriori tumori, quindi una persona può avere una storia di tumori multipli, tumori che possono essere anche di diverso tipo, perché alcuni tumori sono associati in queste forme ereditarie. Un esempio noto è la sindrome di predisposizione al tumore mammario, che predispone anche al tumore dell’ovaio.

A volte questi tumori hanno caratteristiche specifiche. Inoltre, una predisposizione genetica può essere condivisa fra più membri della famiglia, pertanto può essere presente una storia famigliare, e questa storia può avere anche sfumature e caratteristiche differenti fra parente e parente. La consulenza genetica serve a valutare se una storia oncologica, personale e famigliare, sia davvero sospetta per essere causata da una predisposizione ereditaria, e a illustrare ai pazienti le implicazioni di questo tipo di diagnosi. Le implicazioni riguardano la necessità di protocolli di sorveglianza più intensivi e personalizzati. In alcuni casi si deve discutere di chirurgia profilattica (ovverossia la rimozione di un organo ragionevolmente sano al fine di ridurre il rischio di malattia). Si discute inoltre del fatto che il riscontro di una variante genetica che causa predisposizione è un dato importante a livello non solo personale, ma anche famigliare, consentendo d’identificare anche altri parenti a rischio.

COME VIENE IDENTIFICATA UNA PREDISPOSIZIONE ALLO SVILUPPO DI TUMORI?

Se sono presenti elementi sufficienti per sospettare che una storia oncologica sia causata da una predisposizione genetica, il paziente può acconsentire a effettuare test genetici appropriati, ed è sufficiente sottoporsi a un piccolo prelievo di sangue dal quale si estrae il DNA. Qualora venga riscontrata la presenza di una predisposizione, al paziente verrà proposto un percorso di sorveglianza e prevenzione tarato sul rischio genetico, affinché si sottoponga agli esami o interventi giusti, e nei tempi giusti, col fine di ridurre il rischio di malattia, o di effettuare possibilmente una diagnosi precoce.

L’IDENTIFICAZIONE DI MUTAZIONI GENETICHE HA ANCHE IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE?

Ormai parliamo di una storia ventennale di farmaci già introdotti nella pratica terapeutica, e altri ne arriveranno, che sono costituiti da molecole in grado di compensare i problemi causati dalle varianti genetiche somatiche che sono presenti nel DNA delle cellule tumorali. I farmaci basati sulla presenza o meno di certe varianti genetiche sono proprio quelli che hanno rivoluzionato la storia della terapia oncologica. Si tratta di molecole che intervengono a livello di meccanismi specifici, e ormai di routine siamo in grado d’identificare in tempi rapidi nelle cellule tumorali certe varianti genetiche che, per es., rendono un paziente più o meno responsivo a un determinato farmaco, consentendoci di somministrare una terapia mirata, personalizzata e non generica, e con risultati spesso straordinari anche per i casi in stadio avanzato. Inoltre, i pazienti con una predisposizione genetica, cioè con anche varianti genetiche germinali, sono risultati più responsivi a specifiche terapie, e per questo è diventato fondamentale identificare le persone che abbiano anche una predisposizione genetica per somministrare la terapia più efficace. Novità recentissima, i cosiddetti vaccini a mRNA, che istruiscono il sistema immunitario a riconoscere le proteine costruite male a causa delle mutazioni, tipicamente presenti nelle cellule tumorali, e che diventano un bersaglio di riconoscimento da parte dei nostri sistemi di difesa.